Programa de Pós-Graduação em Neurociências

Laboratório de Farmacologia Molecular

Responsável: Marcelo Cossenza

Endereço: Rua Prof. Hernani Pires de Mello, 101. CEP 24210-130 São Domingos. Niterói. RJ. Brasil.

Tel. +55 21 2629-2401 / Fax. +55 21 2629-2400

E-mail: mcossenza@id.uff.br e mcossenza@gmail.com

Histórico e Objetivos:

O laboratório foi criado no ano de 2010, pela transferência do professor Marcelo Cossenza do Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI) para a UFF. Está vinculado ao Departamento de Fisiologia e Farmacologia mantendo fortes colaborações com o Departamento de Neurobiologia e com o Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR), mais precisamente sendo integrante da Unidade de Pesquisa Café e Cérebro. O laboratório possui interesse em estudar diferentes vias neuroquímicas em células do sistema nervoso central em condições normais ou em modelos de doença como tumores, in vitro e in vivo. Para isso, são utilizadas ferramentas farmacológicas com as abordagens: 1) Neuroquímica 2) Novos usos terapêuticos para fármacos antigos 3) Constituintes derivados do café.

Linhas de pesquisa:

Linha 1Abordagem neuroquímica e neurofarmacológica em células do sistema nervoso central e seu possível impacto sobre o desenvolvimento normal ou de doenças

Objetivo: A linha visa estudar aspectos neuroquímicos do desenvolvimento do sistema nervoso central com enfoques na regulação em vias de sinalização que envolvam glutamato, arginina e óxido nítrico, muito embora outros sistemas também possam ser incluídos como objeto de estudo. Nesta linha, as propostas em destaque são: 1) Relação entre a síntese de proteínas e a disponibilização de amino ácidos envolvidos em neurotransmissão; 2) Relação entre o sistema glutamatérgico e a atividade das proteínas eEF2K, AKT e ERK não se limitando a estas; 3) Interações neurônio-glia nestas atividades. Os resultados obtidos por estas abordagens possuem relevância para o estudo de doenças neurodegenerativas ou de alteração de humor/comportamento que envolvam o sistema glutamatérgico, nitrérgico ou alterações na via da eEF2K.
Linha 2. Procura por novos mecanismos de ação para fármacos antigos no tratamento de glioblastomas
Objetivo: Os GBMs correspondem a mais de 90% dos tumores primários do SNC. Tipicamente não realizam processos de metástase e seu crescimento é fisicamente restrito ao espaço interno da caixa craniana. O quadro clínico apresentado depende da localização e do tamanho da lesão, podendo ocorrer cefaléia, crise convulsiva, distúrbio cognitivo, déficit neurológico focal e coma. Após o diagnóstico por imagem, o procedimento para o tratamento do GBM inclui a retirada cirúrgica do tumor e tratamentos com radioterapia e quimioterapia utilizando a temozolomida (TMZ). Após todo o procedimento, o paciente tem uma sobrevida média de 12-15 meses. O processo terapêutico atual consegue aumentar a sobrevida do paciente em 2,5 meses e de 7,5% para 16% após dois anos de cirurgia sem chance de cura definitiva. A TMZ é o principal agente quimioterápico para o tratamento de gliomas, que tem como alvo principal o DNA e vias do metabolismo celular. Como resultado, o tratamento causa muitos efeitos tóxicos e indesejáveis com extremo desconforto ao paciente. Apesar das melhoras progressivas e significativas no tratamento de GBMs, o protocolo clínico atualmente utilizado ainda é pouco eficiente, muito tóxico e de baixa adesão, além do seu alto custo para o SUS. Sendo assim, GBMs ainda são essencialmente incuráveis no estado da arte atual e seu tratamento continua sendo um desafio clínico devido a sua falta de alternativas terapêuticas. Por outro lado a inovação de entidades químicas estruturalmente novas pelo setor farmacêutico vive momentos difíceis. Como o primeiro requisito básico de patenteabilidade é a novidade do composto, o desenvolvimento de novas estruturas químicas com foco em patentes encontra-se hoje em dia em exaustão. Neste cenário, a busca por entidades já conhecidas no estado da técnica, que não renderão novas patentes, mas que possam ser revisitadas em seus mecanismos de ação, e demonstrem atividade antitumoral passam a representar uma importante estratégia de inovação.
Linha 3. Neuroquímica do aroma e dos compostos solúveis do café: investigação translacional por neuroimagem e em modelos in vitro
Objetivo: O forte e crescente consumo mundial de café desperta o interesse dos pesquisadores em conhecer os efeitos de seus compostos na saúde humana. No entanto, poucos esforços foram realizados para revelar seus efeitos no sistema nervoso central (SNC). Seu consumo é atribuído principalmente pela sensação universal de prazer e satisfação que seu aroma e sabor são capazes de proporcionar. Estudos pilotos, realizados pelo nosso grupo em 2009-2010, utilizando ressonância magnética funcional (RMf), apontam que os voláteis de cafés estimulam regiões do sistema de recompensa mesolímbico dopaminérgico (incluindo o nucleus accumbens). Sob outro aspecto, a cafeína, um composto não volátil, também tem sido amplamente relacionada à ativação do sistema de recompensa, sendo um forte motivo para o consumo da bebida. A tentativa de desvendar o potencial de vício da cafeína revelou diversas outros efeitos: 1) Aprimoramento em efeitos psíquicos (aumento do desempenho cognitivo, reforço da atenção e da memória e melhoria no desempenho psicomotor), 2) Uma associação inversa entre o consumo crônico de cafeína e a incidência de mal de Parkinson e de doença de Alzheimer, 3) Associação com um risco reduzido de diabetes tipo 2. Apesar de a cafeína ser o composto que se confunde com o próprio café, os compostos mais abundantes na bebida são os ácidos clorogênicos (CGAs), polifenóis conhecidos pela sua potente atividade antioxidante. Entretanto, poucos estudos foram realizados para revelar os efeitos dos CGAs no SNC. Nosso grupo de pesquisa, recentemente demonstrou que os CGAs reduzem a neurotoxicidade induzida por inflamação mediada por microglia in vitro. Além disso, já foi observado que o CGA é capaz de proteger neurônios dopaminérgicos de efeitos neurotóxicos. Desta forma, este projeto pretende investigar os efeitos dos compostos voláteis e solúveis do café sobre o SNC, utilizando uma abordagem translacional com experimentos in vivo (neuroimagem) e in vitro (cultura celular).

Técnicas utilizadas:

Culturas de células de retina: Mistas e purificadas de neurônios ou células gliais e culturas de glioblastoma: linhagens humanas ou de rato. Captação e liberação de neurotransmissores, Imunocitoquímica e Imunofluorescência, Sondas e Biossensores fluorescentes, FRET, Western blot, Cromatografia de camada fina, Análise em Microscopia Confocal, Técnicas bioquímicas, Cirurgia de xenoimplante tumoral em aparelho estereotaxico.

Equipe:

Doutorado: Luis Felipe Homem Gladulich, Igor Vilaça Romano
Mestrado: Gabriel Moussalle Bueno.
Iniciação Científica: Manuela Vilas Carvalho (PIBIC CNPq), Mayara Pinheiro Torres (PIBITI CNPq)
Supervisão de Pós-Doutorado: Silvia Siag Oigman – Parceria com o  Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino
Técnica de Laboratório: Arlete Fernandes.

Professores Colaboradores:

Nacionais:
Dr. Roberto Paes de Carvalho (UFF), Dr. Vivaldo Moura Neto (UFRJ-IEC), Dra. Flavia Regina Souza Lima (PCM-UFRJ), Dra. Karin da Costa Calaza (UFF), Dr. Jorge Moll Neto (IDOR), Dra. Ana Lucia Marques Ventura (UFF), Dra Paula Campello-Costa, Dr. Annibal Duarte Pereira Netto (IQ-UFF), Dra. Flavia Marques (IQ-UFF), Dr. Carlos Gustavo Garcia (Centro Universitário Anhanguera), Dr Henrique Rocha Mendonça (UFRJ-Macaé).
Internacionais:
Dr. Christopher G Proud (South Australian Health & Medical Research Institute -SAHMRI). Univerisy of Adelaide. Austrália.
Dr. Edward B. Ziff – Professor, Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology, New York University School of Medicine.
Dr. João Relvas – Principal Investigator- University of Porto, Institute for Molecular and Cell Biology, Glial Cell Biology, Portugal.
Dr. Renato Socodato – University of Porto, Institute for Molecular and Cell Biology, Glial Cell Biology, Portugal.
Dra. Camila Cabral Portugal – University of Porto, Institute for Molecular and Cell Biology, Glial Cell Biology, Portugal.

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